L'histoire se déroule en 1954 : Teddy Daniels (Leonardo DiCaprio) et Chuck Aule (Mark Ruffalo), marshals fédéraux, sont appelés sur Shutter Island, une île où a été aménagé un hôpital psychiatrique chargé de s'occuper des malades souffrant de graves troubles mentaux et ayant commis des meurtres. Ils doivent retrouver l'une des patientes, qui a disparu de l'établissement et se cache sur l'île.