Tout comme dans les autres saisons, la cinquième disposera de guest-stars inédites. Tout d'abord, James Marsters, vu dans Buffy contre les vampires dans le rôle de Spike, campera ici Brainiac, un personnage de DC Comics, qui est un ennemi de Superman. C'est un professeur d'université qui détient une connaissance supérieure, mais limitée par ses émotions. Brainiac arrive sur Terre avec un secret sur la famille biologique de Clark et la vérité sur l'héritage Kryptonien. Il va définitivement bouleverser l'amitié entre Lex et Clark. L'autre guest confirmée est Tom Wopat, vu dans Shérif, fais-moi peur. Il jouera le rôle d'un sénateur ami d'enfance de Jonathan. L'autre star qui pourrait apparaître est un ancien Superman, Dean Cain, celui de Loïs et Clark, mais cela reste encore à confirmer.